SMA Muhammadiyah Cirebon didirikan oleh empat tokoh yaitu H. Ahmad Dasoeki, H. Djajuli, H. Roeslani dan Bumita Sastradireja. Sekolah ini berdiri pada tanggal 01 Agustus 1945, pada saat itu hanya ada dua jurusan yaitu jurusan B (eksakta) dan jurusan C (ekonomi).Pertama kali didirikan SMA Muhammadiyah Cirebon dipimpin oleh Pimpinan Daerah Majelis P dan K kemudian digantikan oleh Bapak Bumita Sastradireja, Dr. E. Ruchyat. Pemimpin berikutnya adalah Bapak Drs. Amang Abdullah selama 13 tahun. Pada tanggal 17 Januari 1985 SMA Muhammadiyah Cirebon dipimpin oleh Bapak Drs. Abdurahman, selanjutnya pada tahun 1990 sekolah ini dipercayakan kepada Bapak Tukiyat Hadisucipto, BA, kemudian pada tanggal 01 Desember 1998 sampai dengan Desember 2001 dipimpin oleh Bapak Sugiarto Slamet, BA. Lalu pada tanggal 04 November 2001 SMA Muhammadiyah Cirebon dipimpin oleh Bapak Drs. Agus Hidayat sampai tahun 2008 dan selama 3 bulan terakhir dipimpin oleh Bapak Drs. H. Nedi Sunedi. Lalu pada bulan Oktober 2008 barulah SMA Muhammadiyah Cirebon dipimpin oleh Bapak Drs. Mohammad Alfan sampai dengan sekarang.
SMA Muhammadiyah Cirebon beralamat di Jl. Tujuh Pahlawan Revolusi No. 70 Kecamatan Kedawung Cirebon. Dari sejarah terjadinya sampai sekarang sekolah ini mengalami kemajuan yang sangat pesat baik dari kondisi fisik gedung maupun fasilitas sekolah.SMA Muhammadiyah Cirebon terletak di komplek pelajar yang dipandu dengan pertokoan dan fasilitas lainnya. Hal ini sangat strategis karena sekolah ini terletak pada jalur yang ramai kendaraan umum baik dari dalam kota maupun ke luar kota. Lokasi sekolah juga dekat dengan kotamadya Cirebon sehingga banyak siswa dari kotamadya yang mendaftar ke sekolah ini
